Το 2ο Γυμνάσιο Νεάπολης άρχισε να λειτουργεί το 1972, μετά την ίδρυσή του με το Π.Δ. 417/72 (ΦΕΚ 114Α/72) ως ΙΓ΄ Γυμνάσιο Αρρένων Θεσσαλονίκης.
Το 1979 μετονομάστηκε με την Υ.Α. Δ/285151/28-07-79 (ΦΕΚ 734Β/79) σε 12ο Γυμνάσιο Θεσσαλονίκης.
Σε 2ο Γυμνάσιο Νεάπολης μετονομάστηκε το 1986 με την Y.A. Δ4/831/23-10-86 (ΦΕΚ 762Β/31-10-86).
Στεγάζεται σε κτήριο που κατασκευάστηκε το 1987, στο οποίο προστέθηκε και νέα πτέρυγα το 1996, η οποία άρχισε να χρησιμοποιείται το 1998.
Το κτήριο διαθέτει δύο αυλές. Η πρώτη στην πρόσοψη και η δεύτερη στο πίσω μέρος του κτηρίου.
Στην πρώτη γίνεται η σύνταξη του σχολείου και χρησιμοποιείται για το μάθημα της Φυσικής Αγωγής.
Η δεύτερη είναι διαμορφωμένη σε επίπεδα και διαθέτει πλούσια βλάστηση με πεύκα και άλλα καλλωπιστικά φυτά. Στην αυλή αυτή υπάρχουν θέσεις ανάπαυσης καθώς και κιόσκι.